Está construida sobre el antiguo convento de trinitarios descalzos de Nuestra Señora de la Encarnación, que fue fundado el 7 de abril de 1606 por Francisco Gómez de Sandoval, duque de Lerma y privado de Felipe III, posteriormente se hicieron con su patronato los duques de Medinaceli. Pronto empezó a ser más conocido en la ciudad por el nombre de Jesús Nazareno, ya que en su interior se custodiaba una imagen de Jesús que estuvo cautiva en Fez y fue rescatada por los trinitarios en 1682. Más tarde, y debido al patronato del duque, el edificio será conocido por el nombre de Jesús de Medinaceli.
Durante la guerra de la independencia el edificio fue prácticamente destruido, por lo que durante el reinado de Fernando VII se procedió a su reedificación. En 1836, cuando todavía no se habían acabado las obras, el edificio fue desamortizado y quedó sin uso hasta que en 1843 fue devuelto al duque de Medinaceli por derecho de reversión. Seguidamente, el duque lo cedió a las monjas del Caballero de Gracia que en ese momento se encontraban sin edificio propio. En 1890, tras la demolición del convento de San Antonio del Prado, el convento de Jesús pasó a albergar a dicha comunidad de capuchinos. Desde entonces lo habitan y regentan, excepto durante los años de la Guerra Civil, que fue ocupado por el batallón de Margarita Nelken. En 1922 el edificio fue derribado porque amenaza ruina, y en 1927 se empezó a construir el actual, que realizado por el arquitecto Jesús Carrasco-Muñoz Encina fue terminado en 1930.
La iglesia actual de Jesús de Medinaceli fue consagrada solemnemente el 21 de noviembre de 1930 por el obispo de Madrid D. Leopoldo Eijo Garay. La iglesia fue erigida en parroquia el 26 de enero de 1966 por el obispo D. Casimiro Morcillo. El Papa Pablo VI elevó el templo a Basílica menor, el 1 de septiembre de 1973. En cuanto al edificio, fue construido sobre una planta de cruz latina con tres naves; en la parte alta del presbiterio se encuentra el camarín donde se venera la famosa imagen del Cristo de Medinaceli. En el exterior, destaca su fachada de estilo barroco, rematada por un gran frontón triangular.
En el templo-basílica del Cristo de Medinaceli, y entre sus muchos recuerdos referidos a Cristo, hay que mencionar la vidriera de su gran ventana en la que se representa una Apoteosis del Cristo titular, con varias escenas de la historia de la imagen. El artista Santiago Padrós Elías dejó su huella piadosa en varios mosaicos que representan escenas de la devoción del pueblo de Madrid a su Cristo. Por todo el templo están distribuidas varias vidrieras también con escenas de la historia de la devoción al Cristo. La basílica-santuario del Cristo de Medinaceli es de las más visitadas en la geografía de las devociones religiosas, siendo también la imagen de este Cristo de las más representativas de la piedad popular.